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Fate of psychotropic drugs in the aquatic environment

Abbauverhalten von Psychopharmaka in der aquatischen Umwelt

  • The presence of pharmaceutical drugs and their by-products as environmental organic contaminants in a variety of eco-systems and their potential environmental impacts is a well-known aspect and has been raised in recent years. Studying the transformation of pharmaceutical drugs in the aquatic system is very important as it can lead to the formation of many new transformation products (TPs) that can have different properties (e.g. more mobile, toxic or present at higher concentrations) and this can enable them to reach the environmental compartments not affected by their parent compounds. Yet, many of the pharmaceutical drugs are not well regulated or controlled and they can cause a lot of adverse ecological and/or human health effects. In addition, impact of the continuous change in the environmental conditions such as pH, temperature and initial concentration on the transformation behaviour of pharmaceuticals is overlooked in many researches although it is of high interest. Psychotropic drugs are among the pharmaceuticals which their potential hazards including environmental fate and behaviour is still not well understood compared to other drugs such as antibiotics. Psychotropic drugs are highly used, and their worldwide consumption has been increasing nowadays especially in developed countries such as Europe and the United States. Furthermore, they are highly found in different environmental compartments and can cause a lot of toxicological problems. Trimipramine (TMP), Desipramine (DMI) and Chlorprothixene (CPTX) are three psychotropic drugs with closely related chemical structures and they are selected to be studied in this thesis as they are among the worldwide commonly prescribed psychotropic drugs and data available on their environmental fate (e.g., degradation or transformation and fate of the TPs) is lacking in the environmental researches. To investigate the ecological impact of the pharmaceuticals on water organisms and to study their fate in the aquatic system, laboratory biodegradation and photodegradation tests are recommended. The use of LC-MS/MS analysis with the combination of photolysis and biodegradation tests to identify the formed TPs and to study the biodegradability and the persistence of the TPs is a helpful new insight into the environmental behaviour of contaminants and their TPs. Different environmental conditions can affect the fate of pharmaceuticals in the environment, therefore answering the question how different variables such as temperature, pH and initial concentration could affect the degradation pattern of pharmaceuticals can provide valuable information regarding their environmental fate. Toxicity assessments of contaminants and their TPs using in-silico software based on quantitative structure activity relationship (QSAR) models can be a good choice especially in case of TPs because the TPs are mostly not available commercially and II are usually only formed in low concentrations within complex matrices so that isolation and purification are very difficult. Accordingly, the principle of this thesis was to study the environmental fate of three highly used psychotropic drugs and this achieved through: 1) examining the biodegradability of TMI, DMI and CPTX, 2) studying the behaviour of TMP, DMI and CPTX in photodegradation tests using Xe and UV lamps with studying the effect of different environmental conditions on their UV-photodegradation behaviour, 3) monitoring the primary elimination of TMP, DMI and CPTX during photodegradation and biodegradation tests using HPLC, and measuring their degree of mineralization by means of dissolved organic carbon analyser (DOC), 4) elucidating the structures of the TPs which formed during the degradation of TMI, DMI and CPTX by using LC-MS/MS analysis, 5) analysing the biodegradability of their TPs by laboratory tests and in-silico assessments in order to determine the fate and persistence of these TPs in the aquatic environment, 6) conducting in-silico toxicity predictions for the selected psychotropic drugs and their TPs in human (carcinogenicity, genotoxicity and mutagenicity) and in eco-system (toxicity to microorganisms and toxicity in rainbow trouts). TMP, DMI and CPTX were found to be not readily biodegradable in Closed Bottle test (CBT), and in Manometric Respiratory test (MRT). They did not show any significant elimination or mineralization within 128 minutes of irradiation using a xenon Lamp. In UV-photodegradation samples, LC-MS/MS results showed elimination of the three psychotropic drugs with corresponding comparatively lower degrees of mineralization indicating formation of abundant photo-TPs. From the UV-photolysis tests, which were carried out under different environmental conditions, it can be concluded that the degradation rates of TMP, DMI and CPTX decreased when their initial concentrations increased. pH affected the photodegradation behaviour of TMP, DMI and CPTX with different pattern depending on many factors such as solubility, molar absorption coefficient (ɛ), ionisation form and chemical structure. Temperature elevation showed non-significant effect on the photodegradation performance of DMI and CPTX, while showed an enhanced effect on the photodegradation performance of TMP. This could be because the molecules of DMP and CPTX can reach the sufficient energy required for degradation at low temperature. While TMP`s molecules still require some more energy to undergo degradation and temperature helps them to reach easily these required activation energy. Elucidating the TPs and studying the degradation pathways for TMP, DMI and CPTX during UV irradiation indicated that hydroxylation is the most abundant pathway followed by oxidation and isomerization. De-chlorination pathway was observed during the UV-transformation of CPTX. III Deamination and loss of the aliphatic side chain were observed only during the UV-transformation of TMP, while not observed during DMI and CPTX transformation. This indicates that the bond between the amino- group and the aliphatic side chain in DMI and CPTX can be more resistant to photodegradation compared to the same bond in TMP. This could be due to the presence of extra methyl groups in TMP molecule which can decrease the previously mentioned bond strength. Biodegradation tests performed for photodegradation mixtures, which contain the psychotropic drugs and their TPs, showed low biodegradation results. Despite that, elimination of some TPs was observed in the LC-MS/MS analysis at the end of these biodegradation tests. This indicates the probability of biodegradation ability for some TPs and this ability was hindered by the predominant effect of other non-biodegradable compounds. In-silico predictions showed that for many endpoints, photo-transformation might lead to an increased toxicity in humans and to water organisms compared with the parent compound. As an overall conclusion, the present work demonstrates that a combination of laboratory simulation tests, LC-MS/MS analysis and in-silico tools result in valuable new information regarding environmental fate of three important psychotropic drugs and their TPs. This dissertation also highlights that different environmental conditions such as temperature, initial drug concentration and pH can differently affect the degradation behaviour of pharmaceuticals even when they are highly structurally related. Therefore, one cannot conclude from one pharmaceutical to another but each one needs to be investigated individually and this present a great challenge for risk assessment kinetics of chemicals in the aquatic environment. The results presented here showed that the investigated pharmaceuticals and their TPs can negatively affect the environment which may be harmful to the ecosystem as they might have been present for decades in the aquatic environment without any knowledge of their environmental fate or connected risk. Therefore, further work needs to be done including analysis of environmental samples (e.g., surface waters), as well as laboratory toxicity tests to further expand knowledge on their exact environmental impact.
  • Das Vorhandensein von pharmazeutischen Arzneimitteln und ihren Nebenprodukten als organische Umweltkontaminanten in einer Vielzahl von Ökosystemen und ihre potenziellen Auswirkungen auf die Umwelt ist ein bekannter Aspekt, der in den letzten Jahren immer wieder angesprochen wurde. Die Untersuchung der Transformation von Arzneimitteln im aquatischen System ist sehr wichtig, da sie zur Bildung vieler neuer Transformationsprodukte (TPs) führen kann, die unterschiedlichen Eigenschaften haben können (z. B. mobiler, toxischer oder in höheren Konzentrationen vorhanden) und dadurch in die Umweltkompartimente gelangen können, die von ihren Ausgangsverbindungen nicht betroffen sind. Dennoch sind viele der pharmazeutischen Medikamente nicht gut reguliert oder kontrolliert und sie können viele negative Auswirkungen auf die Umwelt und/oder die menschliche Gesundheit haben. Darüber hinaus wird der Einfluss der kontinuierlichen Änderung der Umgebungsbedingungen wie pH-Wert, Temperatur und Ausgangskonzentration auf das Transformationsverhalten von Pharmazeutika in vielen Forschungen übersehen, obwohl er von hohem Interesse ist. Psychopharmaka gehören zu den Arzneimitteln, deren Gefährdungspotenzial einschließlich des Verbleibs in der Umwelt und des Verhaltens im Vergleich zu anderen Arzneimitteln wie z. B. Antibiotika noch nicht gut verstanden ist. Psychopharmaka werden in hohem Maße verwendet, und ihr weltweiter Verbrauch ist heutzutage vor allem in den entwickelten Ländern wie Europa und den Vereinigten Staaten gestiegen. Darüber hinaus sind sie in verschiedenen Umweltkompartimenten in hohem Maße vorhanden und können eine Vielzahl von toxikologischen Problemen verursachen. Trimipramin (TMP), Desipramin (DMI) und Chlorprothixen (CPTX) sind drei Psychopharmaka mit eng verwandten chemischen Strukturen. Sie wurden für die Untersuchung in dieser Arbeit ausgewählt, da sie zu den weltweit an den häufigsten verschriebenen Psychopharmaka gehören und in der Umweltforschung nur wenige Daten zu ihrem Verbleib in der Umwelt (z.B. Abbau oder Transformation und Verbleib der TPs) vorliegen. Um die ökologische Wirkung der Pharmazeutika auf Wasserorganismen zu untersuchen und ihren Verbleib im aquatischen System zu studieren, werden Labor-Bioabbau- und Photodegradationstests empfohlen. Die Verwendung der LC-MS/MS-Analyse mit der Kombination von Photolyse- und Biodegradationstests zur Identifizierung der gebildeten TPs und zur Untersuchung der biologischen Abbaubarkeit und der Persistenz der TPs ist ein hilfreicher neuer Einblick in das Umweltverhalten der Schadstoffe und ihrer TPs. Unterschiedliche Umweltbedingungen können den Verbleib von Pharmazeutika in der Umwelt beeinflussen. Daher kann die Beantwortung der Frage, wie verschiedene Variablen wie Temperatur, pH-Wert und Ausgangskonzentration das Abbaumuster von Pharmazeutika beeinflussen könnten, wertvolle Informationen über deren Verbleib in der Umwelt liefern. Toxizitätsbewertungen von Kontaminanten und ihren TPs mit Hilfe von In-silico-Software, die auf quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehungsmodellen (QSAR) basiert, können besonders im Fall von TPs eine gute Wahl sein, da die TPs meist nicht kommerziell verfügbar sind und IV meist nur in geringen Konzentrationen innerhalb komplexer Matrices gebildet werden, so dass eine Isolierung und Reinigung sehr schwierig sind. Dementsprechend war das Prinzip dieser Arbeit, das Umweltschicksal von drei stark genutzten Psychopharmaka zu untersuchen, und dies wurde erreicht durch: 1) die Untersuchung der biologischen Abbaubarkeit von TMP, DMI und CPTX, 2) Untersuchung des Verhaltens von TMP, DMI und CPTX in Photodegradationstests unter Verwendung von Xe- und UV-Lampen mit Untersuchung des Einflusses verschiedener Umgebungsbedingungen auf ihr UV-Photodegradationsverhalten, 3) Überwachung der primären Eliminierung von TMP, DMI und CPTX während der Photodegradations- und Bioabbau-Tests mit HPLC und Messung ihres Mineralisierungsgrades mit Hilfe eines Analysators für gelösten organischen Kohlenstoff (DOC), 4) Aufklärung der Strukturen der TPs, die während des Abbaus von TMP, DMI und CPTX gebildet werden, mittels LC-MS/MS-Analyse, 5) die biologische Abbaubarkeit ihrer TPs durch Labortests und In-silico-Bewertungen zu analysieren, um den Verbleib und die Persistenz dieser TPs in der aquatischen Umwelt zu bestimmen, 6) Durchführung von in-silico-Toxizitätsvorhersagen für die ausgewählten Psychopharmaka und ihre TPs beim Menschen (Karzinogenität, Genotoxizität und Mutagenität) und im Ökosystem (Toxizität gegenüber Mikroorganismen und Toxizität in Regenbogenforellen). TMP, DMI und CPTX erwiesen sich im Closed Bottle Test (CBT) und im Manometric Respiratory Test (MRT) als nicht leicht biologisch abbaubar. Sie zeigten keine signifikante Eliminierung oder Mineralisierung innerhalb von 128 Minuten nach Bestrahlung mit einer Xenon-Lampe. In den UV-photoabbau Proben zeigten die LC-MS/MS-Ergebnisse die Eliminierung der drei Psychopharmaka mit entsprechenden vergleichsweise geringeren Mineralisierungsgraden, was auf die Bildung von reichlich Photo-TPs hinweist. Aus den UV-Photolyse-Tests, die unter verschiedenen Umgebungsbedingungen durchgeführt wurden, lässt sich schließen, dass die Abbaugeschwindigkeit von TMP, DMI und CPTX abnimmt, wenn ihre Ausgangskonzentrationen steigen. Der pH-Wert beeinflusste das Photodegradationsverhalten von TMP, DMI und CPTX mit unterschiedlichem Muster, abhängig von vielen Faktoren wie Löslichkeit, molarem Absorptionskoeffizienten (ɛ), Ionisierungsform und chemischer Struktur. Die Temperaturerhöhung zeigte keinen signifikanten Effekt auf die Photodegradationsleistung von DMI und CPTX, während sie einen erhöhten Effekt auf die Photodegradationsleistung von TMP zeigte. Dies könnte daran liegen, dass die Moleküle von DMP und CPTX die für den Abbau benötigte Energie bei niedriger Temperatur erreichen können. Während TMP`s Moleküle noch etwas mehr Energie benötigen, um abgebaut zu werden und die Temperatur hilft ihnen, diese erforderliche Aktivierungsenergie leicht zu erreichen. Die Aufklärung der TPs und die Untersuchung der Abbaupfade für TMP, DMI und CPTX während der UV-Bestrahlung zeigten, dass die Hydroxylierung der häufigste Pfad ist, gefolgt von Oxidation und Isomerisierung. Bei der UV-Umwandlung von CPTX wurde ein De-Chlorierungsweg beobachtet. Deaminierung und Verlust der aliphatischen Seitenkette wurden nur während der UV-Transformation von TMP beobachtet, während sie bei der DMI- und CPTX-Transformation nicht beobachtet wurden. Dies deutet darauf hin, dass die Bindung zwischen der Aminogruppe und der aliphatischen Seitenkette in DMI und CPTX im Vergleich zur gleichen Bindung in TMP widerstandsfähiger gegen Photodegradation sein kann. Dies könnte auf das Vorhandensein von zusätzlichen Methylgruppen im TMP-Molekül zurückzuführen sein, die die zuvor erwähnte Bindungsstärke verringern können. Biologische Abbaubarkeitstests, die für Gemische durchgeführt wurden, die die Psychopharmaka und ihre TPs enthalten, zeigten geringe biologische Abbaubarkeitsergebnisse. Trotzdem wurde die Eliminierung einiger TPs in der LC-MS/MS-Analyse am Ende dieser biologischen Abbautests beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass einige TPs wahrscheinlich biologisch abbaubar sind und diese Fähigkeit durch die vorherrschende Wirkung anderer nicht biologisch abbaubarer Verbindungen behindert wurde. In-silico-Vorhersagen zeigten, dass die Phototransformation für viele Endpunkte zu einer erhöhten Toxizität beim Menschen und für Wasserorganismen im Vergleich zur Ausgangsverbindung führen könnte. Als Gesamtfazit zeigt die vorliegende Arbeit, dass eine Kombination aus Laborsimulationstests, LC-MS/MS-Analyse und In-silico-Tools zu wertvollen neuen Informationen über den Verbleib dreier wichtiger Psychopharmaka und ihrer TPs in der Umwelt führt. Diese Dissertation macht auch deutlich, dass unterschiedliche Umgebungsbedingungen wie Temperatur, anfängliche Wirkstoffkonzentration und pH-Wert das Abbauverhalten von Pharmazeutika unterschiedlich beeinflussen können, selbst wenn sie strukturell stark verwandt sind. Daher kann man nicht von einem Arzneimittel auf ein anderes schließen, sondern jedes muss einzeln untersucht werden, was eine große Herausforderung für die Risikobewertung der Kinetik von Chemikalien in der aquatischen Umwelt darstellt. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigten, dass die untersuchten Pharmazeutika und ihre TPs die Umwelt negativ beeinflussen können, was für das Ökosystem schädlich sein kann, da sie möglicherweise seit Jahrzehnten in der aquatischen Umwelt vorhanden sind, ohne dass ihr Umweltschicksal oder das damit verbundene Risiko bekannt ist. Daher müssen weitere Arbeiten durchgeführt werden, einschließlich der Analyse von Umweltproben (z. B. Oberflächengewässer) sowie Toxizitätstests im Labor, um das Wissen über ihre genauen Umweltauswirkungen zu erweitern.

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Author:Nareman Dahshan Henedaq Khaleel (Dr. rer. nat.)GND
URL: https://pub-data.leuphana.de/frontdoor/index/index/docId/1139
Subtitle (English):Assessment of dead-end photo-degradation products generated under varying conditions by combination of experimental and "in-silico" methods
Subtitle (German):Bewertung der unter verschiedenen Bedingungen entstehenden Photoabbauprodukte durch Kombination von experimentellen und "in-Silicio"-Methoden
Advisor:Klaus Kümmerer (Prof. Dr.)
Referee:Klaus Kümmerer (Prof. Dr.)ORCiDGND, Ralf Ebinghaus (Prof. Dr.)ORCiDGND, Carolin Floeter (Prof. Dr.)
Document Type:Doctoral Thesis
Year of Completion:2021
Date of Publication (online):2021/05/07
Date of first Publication:2021/06/02
Publishing Institution:Leuphana Universität Lüneburg, Universitätsbibliothek der Leuphana Universität Lüneburg
Granting Institution:Leuphana Universität Lüneburg
Date of final exam:2021/03/23
Release Date:2021/06/02
Das Rahmenpapier der kummulativen Dissertation enthält drei Beiträge
Institutes:Fakultät Nachhaltigkeit / Institut für Nachhaltige Chemie und Umweltchemie (INUC)
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 54 Chemie / 543 Analytische Chemie
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht