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Neurologika in der aquatischen Umwelt: Identifizierung relevanter Arzneistoffe, ihr Verbleib und ihr Verhalten am Beispiel von Gabapentin und Quetiapin

Neurological drugs in aquatic environments: Identification of relevant active pharmaceutical ingredients, fate and behaviour of gabapentin and quetiapine as an example

  • Verbräuche von Arzneistoffen, die auf das menschliche Nervensystem wirken (Neurologika), unterliegen aufgrund der auf dem Markt befindlichen Arzneistoffvielfalt einem ständigen Wandel. Zudem waren die Haupteintragspfade für Neurologika in die aquatische Umwelt bisher nicht eindeutig geklärt. Haushalte (diffuser Eintrag) und Einrichtungen des Gesundheitswesens (punktueller Eintrag), wie psychiatrische Fachkliniken oder Pflegeheime, wurden als maßgebliche Eintragspfade diskutiert. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, Arzneimittelverbräuche und damit verbundene Arzneistoffemissionen durch Haushalte und Einrichtungen des Gesundheitswesens mit Hilfe einer neu entwickelten Methode abzuschätzen. Bei dieser Methode wurde das jeweilige Ausmaß der Emissionen durch die Kalkulation von Abwasserkonzentrationen und den Vergleich von Verbrauchsmengen an Arzneistoffen bestimmt. Im Ergebnis konnte gezeigt werden, dass sich Arzneimittelverbrauchsmuster in psychiatrischen Fachkliniken und Pflegeheimen von denen in allgemeinen Krankenhäusern und Haushalten unterscheiden. Außerdem konnte mit dieser Methode deren jeweiliger Beitrag am gesamten Arzneistoffeintrag in das kommunale Abwasser eingeschätzt und in hohen Mengen in das Abwasser eingetragene Arzneistoffe identifiziert werden. Durch Haushalte wurde das hinsichtlich des Umweltverbleibs und -verhaltens wenig untersuchte Antiepileptikum Gabapentin in hohen Mengen in das Abwasser eingetragen. Die Bedeutung von Einrichtungen des Gesundheitswesens am Arzneimitteleintrag in das kommunale Abwasser konnte für alle untersuchten Einrichtungstypen im Vergleich zu Haushalten als gering eingestuft werden. Bestimmte einrichtungstypische Arzneistoffe, insbesondere Neurologika, können bei regionaler Betrachtung jedoch eine größere Rolle spielen. Insbesondere Quetiapin wurde in psychiatrischen Fachkliniken und Pflegeheimen als Substanz mit hohen Verbrauchsmengen und hohem Emissionspotential identifiziert. Ausgehend von diesen Erkenntnissen wurden Gabapentin und Quetiapin tiefergehend hinsichtlich ihres Verbleibs und ihres Verhaltens in der aquatischen Umwelt charakterisiert. Beide Arzneistoffe wurden bei verschiedenen Startkonzentrationen zur Simulation eines technischen Behandlungsverfahrens mit UV-Licht bestrahlt. Im weiteren Verlauf wurden Gabapentin und Quetiapin und die jeweilige Muttersubstanz im Gemisch mit gebildeten Phototransformationsprodukten hinsichtlich biologischer Abbaubarkeit im Closed Bottle Test und im Manometrischen Respirationstest nach OECD-Richtlinien und hinsichtlich toxischer Eigenschaften im Leuchtbakterientest und im Umu-Test beurteilt. Die Strukturaufklärung von Photo- und Biotransformationsprodukten erfolgte mittels hochauflösender Massenspektrometrie. Im Ergebnis konnten weder Gabapentin noch Quetiapin bei hohen Startkonzentrationen durch Photolyse über 128 min mineralisiert oder vollständig eliminiert werden. Identische Phototransformationsprodukte wurden bei unterschiedlichen Startkonzentrationen für die UVBehandlung gebildet. Die Arzneistoffe Gabapentin und Quetiapin waren nach OECD-Richtlinien im Closed Bottle Test nicht leicht biologisch abbaubar. Die photolytischen Gemische von Gabapentin sind nicht besser als Gabapentin selbst abbaubar und die Phototransformationsprodukte wurden im Closed Bottle Test ebenfalls nicht eliminiert. Auch das photolytische Gemisch von Quetiapin im Closed Bottle Test war nicht besser biologisch abbaubar als Quetiapin selbst. Die Phototransformationsprodukte von Quetiapin und Quetiapin selbst unterlagen beim Closed Bottle Test und im Manometrischen Respirationstest verschiedenen biologischen Transformationsprozessen und führten zur Bildung von verschiedenen Biotransformationprodukten. Das in biologischen Abbautests von Quetiapin maßgeblich gebildete Biotransformationprodukt BTP 398 konnte in diversen Flusswasserproben nachgewiesen werden. Dies lässt sich höchstwahrscheinlich damit erklären, dass BTP 398 unter anderem auch beim humanen Metabolismus gebildet wird. Die Langzeit-Leuchthemmung und die Zellvermehrungshemmung im Leuchtbakterientest stiegen im Verlauf der Photolyse von Gabapentin durch Bildung von Phototransformationsprodukten. Dies deutet auf eine erhöhte Toxizität der Phototransformationsprodukte im Vergleich zu Gabapentin hin. Bei Quetiapin war unter Photolyse keine Abnahme der schon vorhandenen Toxizität beim Leuchtbakterientest zu erkennen. Gabapentin, Quetiapin und deren Phototransformationsprodukte wiesen im Umu-Test keine Genotoxizität auf. …
  • The pharmaceutical consumption of drugs acting on the nervous system (neurological drugs) keeps changing due to the broad variety of active pharmaceutical ingredients on the market. In addition, the main pathways of these drugs to the aquatic environment have also not been clearly understood. Relevant pathways via households (diffuse sources) or via health institutions (punctual sources) have been discussed in literature. The objective of this study was to develop a new method for determining the pharmaceutical consumption and emissions in households and health institutions. In this method, the respective extent of emissions was determined by calculating wastewater concentrations and comparing consumption data of active pharmaceutical ingredients. As a result, the pharmaceutical consumption patterns in psychiatric hospitals and nursing homes were different from households and general hospitals. Moreover, with the provided method, the contribution of health institutions and households to the total discharge of neurological drugs to wastewater could be determined. Likewise, active pharmaceutical ingredients that can be found in high amounts in wastewater could be identified. Gabapentin was discharged in high amounts via households. The significance of health institutions and their contributions of pharmaceuticals to wastewater was very low for all types of institutions. However, some active pharmaceutical ingredients, especially neurological drugs, may have a greater impact in some regional catchment areas. Quetiapine, for instance, was discharged in greater amounts at psychiatric hospitals and nursing homes than by households. Based on these findings, gabapentin and quetiapine were investigated regarding their fate and effects in the aquatic environment. Both active pharmaceutical ingredients were exposed to UV light at different initial concentrations to simulate a water treatment method. In addition, gabapentin, quetiapine and their photolytic mixtures were assessed regarding their biodegradability in the Closed Bottle Test and the Manometric Respirometry Test according to OECD guidelines. The luminescent bacteria test and the umu-test were also performed to give information about the toxicological properties. The structures of photo- and biotransformation products were elucidated by means of high-resolution mass spectrometry. As a result, for gabapentin and quetiapine no mineralization or elimination occurred after 128 min of photolysis. Phototransformation products were mostly identical at different initial concentrations. Gabapentin and quetiapine were not readily biodegradable in the Closed Bottle Test according to OECD guidelines. Photolytic mixtures of gabapentin were not better biodegradable than gabapentin and phototransformation products were not eliminated in the Closed Bottle Test. The photolytic mixture of quetiapine was also not better biodegradable in Closed Bottle Test compared quetiapine. In the Closed Bottle Test and the Manometric Respirometry Test, different biotransformation products were formed from quetiapine and its phototransformation products. The main biotransformation product BTP 398 was detected in several river water samples. BTP 398 is also known as a human metabolite. Longterm luminescence and growth inhibition in the luminescent bacteria test increased during UV treatment of gabapentin due to the formation of phototransformation products. It can, therefore, be assumed that phototransformation products are more toxic than gabapentin. In contrast, the cytotoxicity of quetiapine, which was shown to be cytotoxic, was not affected by UV treatment. For gabapentin, quetiapine and their photransformation products, no genotoxicity in the umu-test was observed. As the pharmaceutical market is constantly changing, it is necessary to regularly check for active pharmaceutical ingredients in wastewater by means of a consumption-based mass balance. Using the method developed and recommended in this study, the kind and the amount of pharmaceuticals emitted from diffuse and from punctual sources could be determined and predicted. Active pharmaceutical ingredients, including those examined here, metabolites, and transformation products should be examined carefully because the commonly required environmental risk assessment studies do not provide sufficient evaluation criteria. Moreover, these studies are not always readily accessible. Technological mitigation measures such as UV treatment should be considered critically, since the elimination of active pharmaceutical ingredients is not always sufficient and as phototransformation products with unknown properties are very likely to be formed. Instead, health professionals, scientists, and professionals dealing with the disposal of effluents need to become aware of the potential impact of active pharmaceutical ingredients on environment.

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Metadaten
Author:Manuel Herrmann
URN:urn:nbn:de:gbv:luen4-opus-144212
URL: https://pub-data.leuphana.de/frontdoor/index/index/docId/785
Advisor:Klaus Kümmerer (Prof. Dr.)
Referee:Ralf Ebinghaus (Prof. Dr.), Daniel Jonas (Prof. Dr.)
Document Type:Doctoral Thesis
Language:Multiple languages
Year of Completion:2016
Date of Publication (online):2016/11/21
Publishing Institution:Leuphana Universität Lüneburg, Universitätsbibliothek der Leuphana Universität Lüneburg
Granting Institution:Leuphana Universität Lüneburg
Date of final exam:2016/11/16
Release Date:2016/11/21
Tag:Abwasserkonzentration; Arzneistoff; Closed Bottle Test; Manometrischer Respirationstest; UV-Behandlung
Active pharmaceutical ingredient; Closed Bottle Test; Manometric Respirometry Test; UV treatment; wastewater concentration
GND Keyword:Arzneimittel; Abwasser; Schadstoffbelastung / Abwasser; Ultraviolett-Bestrahlung; Druckmessung
Institutes:Fakultät Nachhaltigkeit / Institut für Nachhaltige Chemie und Umweltchemie (INUC)
Dewey Decimal Classification:3 Sozialwissenschaften / 33 Wirtschaft / 333.7 Natürliche Ressourcen, Energie und Umwelt
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht